摘要：
本文通过梳理和分析利格列汀新晶型专利的无效案，以期为已知化合物新晶型专利的撰写提供建议。#本文仅代表作者观点，不代表IPRdaily立场，未经作者许可，禁止转载#
“本文通过梳理和分析利格列汀新晶型专利的无效案，以期为已知化合物新晶型专利的撰写提供建议。”
来源：IPRdaily中文网（iprdaily.cn）
作者：郑佳 广东君龙律师事务所
张巍巍 广东君龙(坪山) 律师事务所
前言
利格列汀是一种二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，由勃林格殷格翰国际有限公司（下称勃林格公司）开发，于2011年6月在美国上市，2013年获批在中国上市，是目前国内最畅销的降糖药之一，销售额增长曾连续5年达到100%以上[1]。
本文涉及的案例系利格列汀的新晶型专利，本专利保护的晶型相对于在先公开的化合物专利既不具备新颖性，也不具备创造性，本专利被宣告全部无效，本文通过梳理和分析，以期为已知化合物新晶型专利的撰写提供建议。
关键词：已知化合物 新晶型 利格列汀
一、案情简介
利格列汀晶型专利的专利名称为“多晶型”，专利号为“200780016135.5”（下称本专利），专利权人为勃林格公司。2021年8月31日刘某针对本专利向国家知识产权局（下称国知局）提起无效宣告请求，国知局于2021年12月30日作出第53483号无效宣告决定，国知局认为“如果现有技术制备得到了一种固体形态的化合物，仅仅通过常规的检测方法确定该固体形态化合物的微观结晶形式不能使其成为一种新的物质而具备新颖性。另外，如果没有确切的证据表明本专利的药物晶型相对于现有技术产生了预料不到的技术效果，则本专利不具备创造性”，据此宣告本专利全部无效。
勃林格公司不服第53483号无效决定，向北京知识产权法院（下称北知院）提起专利无效行政纠纷诉讼，案号为（2022）京73行初12232号（下称第12232号案），北知院经过审理，于2022年12月26日作出第12232号判决，判决驳回勃林格公司的诉讼请求。笔者于2024年2月9日查询国知局官网，其显示：本专利目前处于无效宣告失效状态。
在无效过程中，专利权人勃林格公司对权利要求进行了修改，删除了授权公告时的权利要求2、5、7-15以及权利要求3引用权利要求2的部分，因本文主要讨论权利要求1，故仅列出授权公告时的权利要求1，具体如下：
1.化合物1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤（下称利格列汀）的无水多晶型A，其特征在于，其在206±3℃熔化，且其特征还在于，在X射线粉末图中，其在以下d值处具有特征性衍射：11.59Å、7.60Å、7.15Å、3.86Å、3.54Å及3.47Å，且其特征还在于，在X射线粉末图中，在11.59Å处的衍射的相对强度为100％，且特征还在于以下晶格参数：
二、案情详解
（一）第53483号无效决定据以宣告本专利全部无效的证据、事实和理由[2]
1.评述中主要参考的证据
证据1：专利文献CN1675212A，公开日为2005年09月28日
反证1：“Crystalline Polymorphism of Organic Compounds”，Mino R. Caira，《Topics in Current Chemistry》，第198卷，1998年，摘要页，第164页。
2.评述中的事实及理由分析
（1）关于权利要求1不具备专利法第22条2款规定的新颖性
证据1为本专利的专利权人的在先申请，如下图1所示，其公开的第142号化合物即为本专利的利格列汀，其熔点为198-202℃，其参照实施例2制备。与证据1相比，本专利权利要求1进一步限定了其保护的是利格列汀的无水晶型A，且所述无水晶型A具有权利要求1所限定的熔点和X射线粉末衍射特征峰。结合以上事实和双方当事人的主张，双方争议的焦点在于，在本专利优先权日之前，证据1是否公开了以晶型A存在的利格列汀。
图1 证据1说明书第[2517]-[2520]段
首先，根据本专利说明书的记载（如下图2所示），WO2004/018468中所制备的该化合物（即化合物142）在环境温度下是以两种互变性多晶型的混合物存在，且可通过加热该混合物获得纯的高温形态（多晶型A）。本专利说明书提到的WO2004/018468即为证据1的同族，根据以上内容可以确定，室温下证据1的化合物142应当为B晶型与A晶型的混合物，即证据1已经制备得到了利格列汀的A晶型，其仅仅只是纯度不高，还包含有B晶型而已。
图2 本专利说明书第[0003]-[0005]段
其次，本专利说明书明确指出，通过加热该化合物至大于40℃的温度下可获得纯的A晶型，证据1公开了化合物142的熔点，该熔点（198-202℃）高于40℃。鉴于本领域测定熔点的方法通常是将固体化合物加热至熔融，因此在加热测定熔点的过程中升温至高于40℃的时候，证据1客观上已经得到了纯的A晶型，只是未确认具体的晶体参数。
再次，尽管证据1没有明确使用文字记载其得到的化合物142是否是晶体以及是否是晶型A，但是任何一个物质一旦制备得到，其化学组成和结构（包括微观结构，即结晶或非晶）即是确定的，在证据1制备得到了利格列汀固体时，其所得到的利格列汀固体的化学组成和结构（包括微观结构）已经确定，不会因为证据1未测定而本专利测定了其微观结构而导致其微观结构发生改变，专利权人在申请日之后对于证据1公开的利格列汀固体微观结构的测定和披露，仅仅是对现有技术已经公开内容的进一步说明。由于专利法意义上的公开是指发明所涉技术方案处于“能够为公众所获得”的状态，证据1公开了利格列汀固体，其已经处于能够为公众所获得的状态，该固体化合物的微观结构作为该化合物固有的性质，不因为本专利通过常规的技术手段测定使之成为一种新的物质。
另外，专利权人认为证据1测定的利格列汀固体的熔点与本专利获得的利格列汀熔点不同，因此二者晶型不同，对此主张合议组不予支持。一方面，本专利晶型A熔点下限为203℃，证据1公开的利格列汀固体熔点上限为202℃，两者极为接近，在本专利和证据1均未记载熔点测定方法的情况下，不能排除该微小差异为测定条件不同所造成的；另一方面，本专利对粗制的利格列汀进行了重结晶提纯操作，而证据1没有该操作，两者纯度的不同也可能造成熔点存在微小差异。而且，专利权人的这一主张也与本专利说明书[0004]-[0005]段（如上图2所示）对于证据1化合物中包含晶型A的描述不一致，在专利权人没有提供进一步的证据推翻其在本专利说明书中的自认的情况下，其上述观点不能成立。
综上所述，权利要求1相对于证据1不具备新颖性，不符合专利法第22条第2款的规定。
（2）关于权利要求1不具备专利法第22条3款规定的创造性
即使按照专利权人所述，基于证据1未文字记载固体化合物142的微观结构而认为权利要求1与证据1存在区别，即证据1没有记载利格列汀固体为无水晶体形式，未公开具体的X粉末衍射特征峰和晶格参数，两者的熔点略有差别，权利要求1相对于证据1也不具备创造性。理由如下：
首先，关于权利要求1所保护的利格列汀的晶型A，本专利除了载明其可以与多晶型B进行互相转变以及记载了多晶型A的熔点外，没有记载任何有关多晶型A的技术效果。单就专利权人所主张的晶型稳定性而言，一方面，多晶型A的熔点与证据1公开的利格列汀固体熔点接近；另一方面，即便考虑到环境温度下证据1的利格列汀固体为晶型A和B的混合物，本领域技术人员通过常规方法也容易发现多晶型A和B的相互转化现象，仅此发现不能证明晶型A相对于证据1的利格列汀固体更稳定属于本领域技术人员预料不到的技术效果。
其次，关于反证1，专利权人拟以此证明基于现有技术，本领域技术人员无法预期到化合物是否可以通过某种方法以某种形式形成晶体。经查明，反证1记载，“化学物质具有多变性质，体现在其具有以不同结构排列而结晶（多晶）的能力......在给定的温度和压力，一种物质仅有一种多晶型是热动力学稳定的，其他全部多晶型则处于亚稳态......制备条件的微小变化即可能打破多晶型结晶的平衡，所形成的多晶型也未必是热力学稳定的多晶型......这些不确定因素对结晶过程的结果具有重大影响”（参见反证1中译文）。合议组认为，反证1主要讨论的是通常一种物质仅有一个热力学稳定的多晶型，制备条件的变化可能导致不同的多晶型，但其没有教导利格列汀化合物很难形成多晶型，因此并不妨碍本领域技术人员在证据1的基础上获得利格列汀的多晶型A；而且，本领域技术人员公知，结晶过程受物理参数的影响，改变温度等可能会得到不同的多晶型，因此本领域技术人员在证据1公开的利格列汀固体的基础上，有动机尝试通过常规技术手段进行结晶，以获得多晶型A。
综上，即便认为权利要求1与证据1相比存在区别，权利要求1相对于证据1也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
（二）第12232号案分析[3]
1.勃林格公司的起诉理由
（1）被诉决定关于本专利权利要求1新颖性的认定有误
证据1中并未公开任何关于化合物142晶形的相关内容，且在案无证据表明化合物142室温状态下系多晶型A和多晶型B的混合物，在本专利与证据1晶型的熔点不同的情况下，并不能当然地认定证据1公开了本专利中的多晶型A。因此，证据1未公开本专利多晶型A，本专利权利要求1符合专利法第22条第2款关于新颖性的规定。
（2）被诉决定关于本专利权利要求1创造性认定有误
本专利多晶型A系特殊制备方法制备得到，且在热稳定性和无水性等方面具有预料不到的技术效果，据此，权利要求1具备创造性。
2.北知院观点
（1）本专利不符合专利法第22条第2款的规定
本专利权利要求1限定了一种无水多晶型A，因其属于产品权利要求，故如果证据1中公开了与本专利相同的晶型，则意味着现有技术中已公开了相同的产品，本专利权利要求1相对于证据1不具备新颖性。证据1是本专利的在先申请，其公开了与本专利权利要求1相同的化合物142。对于该化合物在环境温度下的形态，本专利说明书记载其是以两种互变性多晶型A及B的混合物存在。虽然上述内容系记载于本专利说明书中，但说明书的上述记载仅是对证据1中已披露化合物142的客观形态予以确认，该客观形态在证据1的公开日已可为相关公众获得。虽然证据1中并未对于该晶型A的具体参数予以确认，但其未确认参数并不能否认二者属于相同的晶型这一事实。换言之，本专利亦仅是对已有晶型A进行了相关参数测定，而并非发现了不同结构的晶型。此外，对于熔点不一致的问题，北知院认同被诉决定的认定，在此不再赘述。
基于此，在证据1化合物142环境温度下以多晶型A存在，且原告未提交相反证据的情况下，证据1公开了本专利权利要求1限定的多晶型A。原告关于本专利权利要求1具备新颖性的理由不能成立，北知院不予支持。
（2）本专利是否符合专利法第22条第3款的规定
即便本专利权利要求1具备新颖性，亦即证据1中公开的晶型并非本专利的多晶型A，但因化合物利格列汀为已有化合物，而获得化合物的晶型结构是本领域技术人员常规需求。而在本专利权利要求及说明书均未记载其采用了与常规方法不同的特殊方法制备晶型的情况下，本领域技术人员在利格列汀这一已知化合物的基础上获得本专利权利要求1的多晶型A无需付出创造性劳动。
在此基础上，即便本专利权利要求1限定的多晶型A相较于其他晶型具有更好的技术效果，但在北知院已认定多晶型A的获得系显而易见的情况下，该技术效果亦非预料不到的技术效果。据此，勃林格公司认为本专利权利要求1非显而易见的主张不能成立，北知院不予支持。
综上可知，本专利权利要求1即便具备新颖性，其亦不具备创造性。
据此，北知院驳回勃林格公司的诉讼请求。
三、本案启示
通过系统性梳理本案，笔者认为，涉及已知化合物新晶型专利的撰写注意事项如下：
（一）应关注专利说明书的撰写，避免将发明点写入背景技术中
在撰写专利说明书的背景技术时，应当针对发明所解决的问题和缺点，客观描述现有技术中存在的问题或缺点，以引出发明要解决的技术问题，此外，背景技术中应避免写入发明点。本案的发明点为利格列汀晶型A，而本专利背景技术结合证据1公开了上述发明点，从而导致本专利不具备新颖性。
本专利说明书第[0004]段记载了“在WO2004/018468中所制备的该化合物在环境温度下是以两种互变性多晶型的混合物存在，该两种多晶型彼此转换的温度为25±15℃（参看图1及图2）”。本专利说明书第[0005]段记载了“可通过加热该混合物至大于40℃的温度获得的纯的高温形态（多晶型A）在206±3℃熔化”。
上述内容隐含记载了本专利的发明点，即利格列汀晶型A，具体理由如下：（1）WO2004/018468系证据1的同族专利，WO2004/018468与证据1均公开了利格列汀化合物本身，且证据1还公开了利格列汀的熔点为198-202℃；（2）通过加热该利格列汀至大于两种晶型的转换温度（25±15℃）即可获得纯的晶型，证据1公开的利格列汀的熔点高于25±15℃，本领域技术人员通常测定熔点的方法系将固体化合物加热至熔融，因此在加热测定熔点的过程中升温至高于40℃的时候，证据1客观上已经得到了纯的A晶型；（3）上述第[0004]-[0005]段的记载实际是对本专利申请日之前已存在事实的确认，因该事实系在本专利申请日之前已可被相关公众获得，即便该事实记载在说明书中亦应予以考虑，除非该事实被专利权人举证证明系错误记载，而本案在无效程序以及行政诉讼程序中，专利权人勃林格公司自始至终均未对此提供反证。基于此，国知局及北知院均认为本专利权利要求请求保护的利格列汀晶型A相对于证据1不具备新颖性。
试想，如果本专利第[0004]-[0005]段未记载上述内容，具体来说，未记载利格列汀在环境温度下存在两种互变性多晶型，且二者的转换温度为25±15℃，通过加热该利格列汀混合物至大于40℃获得纯的高温形态，即晶型A，则本领域技术人员无法根据证据1所公开的利格列汀化合物和熔点198-202℃确定利格列汀一定存在晶型A，从而使得本专利具备相较于证据1具有新颖性。
（二）涉及关联专利撰写时，需对所披露的信息进行排查，避免对当前专利造成负面影响
在专利布局中涉及关联专利是极其常见的，在撰写时，应当对专利中所披露的关联专利的信息进行排查，避免影响当前专利的稳定性。
本案中勃林格公司在本专利说明书中记载了其关联专利，即WO2004/018468，其除了在说明书第[0003]段记载“WO2004/018468公开了本案的利格列化合物”外，还在说明书第[0004]段记载“WO2004/018468中所制备的利格列汀化合物在环境温度下是以两种互变性多晶型的混合物存在，该两种多晶型彼此转换的温度为25±15℃”，在说明书第[0005]段记载“通过加热该混合物至大于40℃的温度获得的纯的高温形态（多晶型A）在206±3℃熔化”。根据前述分析，证据1结合第[0004]-[0005]段记载的内容影响了本专利的新颖性。
试想，如果专利权人对说明书中涉及关联专利的信息进行充分的排查，识别到第[0004]-[0005]段可能产生的问题，删掉第[0004]-[0005]段的内容，则可能可以避免问题的产生。
（三）药物晶型专利更应注重发明点所带来的多方面的技术效果，并提供充分的实验数据予以证明
针对已知化合物新晶型的创造性，专利申请人需要充分证明该新晶型取得了预料不到的技术效果。在已知化合物新晶型相关的专利撰写中，应当注意：（1）在原始申请文件中明确记载取得了哪些预料不到的技术效果；（2）在原始申请文件中给出相应的实验数据加以证实；（3）避免仅仅记载一种技术效果，应尽可能提供多种预料不到的技术效果。
那么，对于新晶型所产生的预料不到的技术效果一般包括哪些内容？常见的技术效果包括但不限于：溶解性、溶出度、溶出速率、吸湿性、稳定性、流动性、纯度、生物利用度。
本案中，专利权人勃林格公司虽主张本专利多晶型A系特殊制备方法制备得到，且在热稳定性和无水性等方面具有预料不到的技术效果，但如下图3所示，其并未在本专利中记载其相较于最接近的现有技术所具有的技术效果（即热力学稳定）所对应的实验结果，更未提供该晶型的其他预料不到的技术效果及相关实验数据。
图3 本专利说明书第[0034]段
试想，如果专利权人在原始说明书中充分记载了晶型A在热稳定性和无水性所具有的技术效果相关的实验数据，且还记载了其他预料不到的技术效果及实验数据，则可能可以大大降低专利被无效的风险。
关于多方面技术效果可参见《从历经12次无效仍然得以维持有效的西格列汀盐型晶体专利无效案看已知化合物盐型晶体专利的撰写启示》。
四、小结
通过梳理和分析利格列汀新晶型专利的无效案件可知，如果本专利说明书中所记载的内容系对本专利申请日之前已存在事实的确认，因该事实系在本专利申请日之前已可被相关公众获得，即便该事实记载在说明书中亦应予以考虑[4]。
基于本案，对我们撰写化合物新晶型专利的启示为：首先，应关注说明书背景技术的撰写，避免将发明点写入背景技术中；其次，涉及关联专利撰写时，需对所披露的关联专利的信息进行充分评估，避免对当前专利造成新颖性、创造性的影响；最后，应重视当前专利的发明点所带来的多方面的技术效果的呈现，并提供充分的实验数据予以证明。
参考消息：
[1]药融网微信公众号，由专利纠纷看利格列汀片原研国内专利布局[EB/OL](2022.08.10)[2024.05.27]https://mp.weixin.qq.com/s/mlJ4-vCKBfOeNWTG-LPW8g
[2]中国及多国专利审查信息查询，第53483号无效决定[EB/OL](2022.01.12)[2024.05.27]https://cpquery.cponline.cnipa.gov.cn/detail/index?zhuanlisqh=8bHSW7X2lPfcjLhX5l8CeA%253D%253D&anjianbh
[3]（2022）京73行初12232号一审判决书
[4]北京知识产权法院官网，北京知识产权法院专利授权确权十大典型案例[EB/OL](2023.05.30)[2024.05.27]https://bjzcfy.bjcourt.gov.cn/article/detail/2023/07/id/7382318.shtml
郑佳作者专栏
1、从历经12次无效请求仍得以维持有效的西格列汀盐型晶体专利无效案看已知化合物盐型晶体专利的撰写启示
2、已知化合物的盐型专利的撰写启示-普拉格雷盐型专利无效行政纠纷案
3、从中国药品专利链接诉讼第一案看专利无效宣告程序中对权利要求的修改
4、涉及参数表征类专利的撰写启示--托吡司特晶型专利无效案解析
6、郑佳 张巍巍：外观专利侵权比对时是否需考虑使用状态参考图或使用状态图以及对专利申请的启示
张巍巍作者专栏
1、从历经12次无效请求仍得以维持有效的西格列汀盐型晶体专利无效案看已知化合物盐型晶体专利的撰写启示
2、从中国药品专利链接诉讼第一案看专利无效宣告程序中对权利要求的修改
4、郑佳 张巍巍：外观专利侵权比对时是否需考虑使用状态参考图或使用状态图以及对专利申请的启示
（原标题：本专利说明书结合其他证据导致本专利被宣告无效？从利格列汀晶型专利无效案看已经化合物新晶型专利的撰写启示）
来源：IPRdaily中文网（iprdaily.cn）
作者：郑佳 广东君龙律师事务所
张巍巍 广东君龙（坪山）律师事务所
编辑：IPRdaily辛夷 校对：IPRdaily纵横君
注：原文链接：本专利说明书结合其他证据导致本专利被宣告无效？从利格列汀晶型专利无效案看已经化合物新晶型专利的撰写启示（点击标题查看原文）
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